Nat rev Cardiol：心脏修复细胞治疗简要

【编者按】心衰发病率日益提升，而心衰病患不尽如人意，为此，人们促使探讨着取而代之病患方法有。其会病患似乎给我们带来了取而代之天马，全面官能，心血管疟疾其会病患研究者在病患者头骨骼肌损坏后立即药剂体细胞会，以持续官能结核头骨骼肌病或心绞痛心力中风的再次发生演进。

全世界而言，早数千名病患者拒绝接受complex体细胞会病患，目当年也已揭示体细胞会病患的耐用性可行官能、发挥作用的误区以及病患改排策略。III期针灸试制的积极开展将排一步声称细胞会其会卫生保健的实用价值并解决事与愿违过渡到针灸实践的障碍。

但是，细胞会病患发挥作用相比较，主要之外细胞会型式不完全一致，细胞会处理每一次多样官能以及complex体细胞会功用特异官能等。本文总结了“第一代”体细胞会病患研究者经验，并强调了体细胞会制备和假定定向同化推排心血管疟疾“第二代”体细胞会病患演进各个方面的排展。

修订版：

多能体细胞会应主要用途心血管疟疾其会病患早10余年的演进史，多年来基石与针灸研究者经验，体细胞会分立、生长和运载排展，体细胞会病患耐用性官能和病患程序的研究者以及心衰病患者逐年增长等因素使得其会病患科技领域名声大噪。

人口老龄化，诊疗和病患水平的优化决定了心衰目当年的流行病学特征。全面官能，年均心衰再次发生率已达到令人吃惊的以往，每年肝脏涉及死亡数达到2000万。绝代偿心衰是病患者重复入院的主要原因，全世界每年绝代偿心衰病患耗费高达1200亿美元，5年感染率50%左右。

心衰是一种排展官能疟疾，尽管β利尿剂、ACEI和醛固酮特异官能拮抗剂等药物病患和肝脏同步化病患以及左室借助于控制器等器械病患减少心衰感染率，优化病患者贫困数量级，但是对于终末期心衰病患者而言，肝脏复制才是唯一理论上病患方法有，然而，全球范围内肝脏复制供体短缺仍是巨大障碍。

目当年，细胞会其会病患的主要目的在于提升常规病患基石上的获益，为此，细胞会病患集中的在为数众多科技领域：急官能结核肝脏保障病患和慢官能结核肝脏病肝脏趋于稳定病患。肝脏保障病患主旨受限制头骨骼肌缺血损坏，而对于心衰病患者，细胞会其会病患主旨保留出现异常头骨骼肌功用。

关于头造血可能单个核体细胞会（BMMNCs）的众说纷纭，早先针灸试用效果令人倍受鼓舞，欧洲积极开展的大多数研究者也说明BMMNCs对急官能心梗和心绞痛心衰有益，但在只不过的2-3年，美国大型针灸研究者说明BMMNCs对急官能心梗或心绞痛心衰均毋。这些背道而驰的结论使人们对BMMNCs，或者更加排一步说是体细胞会作为其会病患工具造成了了质疑。

随着对头造血等非并不需要官能的组织细胞会成分的深入理解，去除非其会细胞会和缩减到具有多功用特官能细胞会的新高效率再次开辟，其会病患方法论程序也再次变动，即从这样一来细胞会接到其会不稳定官能的推论转变为细胞会病患依赖旁表皮不稳定官能的分析方法有。

其会卫生保健科技领域仍然严密定义为细胞会病患，已拓展到包含以趋于稳定的组织其会先天每一次为目的的方法有。相应地，的组织改建工程、分子结构药物或基因病患已想得到积极开展，这些高效率单独或为首体细胞会病患主要用途达到的组织其会的目的。研究者医护人员也已毁坏细胞会运载抑制其会方法论，排而追寻分子结构和细胞会有机体为首病患以及强化细胞会运载的有机体改建工程，以达到细胞会公民权利其会或构建新生器官共通点基石。

体细胞会科学本身也获得了长足的排步，比如在细胞会的采集、分立和缩减到各个方面以及细胞会复制当年做到体细胞会其会能力预报等。

本文普遍官能检验 “第一代”BMMNCs病患的针灸试制以及向着病患肝脏疟疾针灸试制最后之前和差一点稳步当年行的体细胞会平台的演进。另外，本文还阐述了细胞会病患排入针灸实践的复杂官能，并概述意味著大修其会针灸的高效率。

其会程序图：复制细胞会通过这样一来和间接简而言之抑制的组织其会

第一代细胞会病患:

基石研究者早先说明BMMNCs在病患急官能心梗具有有机体活官能，体细胞会可以同化为头骨骼肌细胞会和内皮细胞细胞会，这些同化而来的细胞会主要位于梗死交界区，并且在肝脏梗死区造成了取而代之实用官能的组织。尸检年度报告也提示头造血复制病患者发挥作用头造血源官能肝脏组细胞会。

这些研究者断定促使了所谓的“第一代”细胞会病患，即假定非并不需要官能BMMNCs坐上肝脏病病患舞台。让我们一起回顾一下结核肝脏病“第一代”细胞会其会病患研究者（表一）。

研究者

人数

细胞会可能

细胞会获取

细胞会运载

随访工具

射血积分变动

获取等待时间

简而言之

细胞会为数

心梗试制

TOPCARE-

AMI

(2002)

20

头造血所含

3天

随机对照内药剂（3次每次10ml）

7.3 × 106

左室核磁共振

无变动/无腹泻

BOOST

(2004)

60

头造血所含

5天

随机对照内药剂（4或5次持续2-4分钟）

2.40× 109

MRI

无腹泻

REPAIR-

AMI

(2006)

204

头造血所含

3-6天

随机对照内药剂

1.98× 108

左室核磁共振

无腹泻

Leuven-

AMI

(2006)

67

头造血所含

24时长

随机对照内药剂（2-3分钟内药剂3次）

4.80× 108

MRI

无变动

ASTAMI

(2006)

97

头造血所含

4-7天

随机对照内药剂

6.80× 107

CT (SPECT)

无变动

FINCELL

(2008)

80

头造血所含

PCI当日早上

随机对照内药剂

3.60× 109

超声

无腹泻

HEBE

(2011)

200

头造血所含

随机对照内药剂3次药剂持续3分钟

2.96× 108

MRI

无变动

TIME

(2012)

120

头造血所含

3或7天

随机对照内药剂（6次药剂每次5ml）

1.50× 108

MRI

无变动

Late-TIME

(2011)

87

头造血所含

2-3周

随机对照内药剂（同上）

1.50× 108

MRI

无变动

心绞痛心衰试制

TOPCARE-

CHD

(2006)

92

BMMNCs或循环组细胞会（CPCs）

心梗后3个月底

随机对照内药剂（3次药剂每次10ml）

BMMNCs:

2.1 × 108

CPCs:

2.2 × 107

双投影左室核磁共振

无腹泻/无变动

FOCUS-

CCTRN

(2012)

92

BMMNCs

不明

随机对照内药剂（15次药剂每次0.2ml）

1.00× 108

CT (SPECT)

无变动

第一代BMMNCs普遍官能分析

大多数BMMNCs研究者检验基于急官能心梗后左室射血积分（LVEF）变动，而LVEF作为急官能心梗后心功用测定指标对预报长期预后效能不足，大多数病患者心梗后心功用自发官能趋于稳定一定以往，也因此意味著消退了细胞会病患获益。

与分子结构结构药物或有机体制剂不同，细胞会病患方法论在于运载存活的有功用的适度以达到针灸。目当年complex体细胞会病患不足以依靠数量级，保证一致的有机体学活官能。因此，原则上而言，采用同种则有体细胞会或祖细胞会更加不利于依靠，因为这些细胞会可以排行严密的数量级依靠和功用飞行测试。

则有体细胞会免疫原官能仍发挥作用歧异。考虑到免疫抑制细胞会清扫的意味著官能，则有体细胞会有机体活官能才可是短暂的，反复施打意味著带来导致免疫化学反应，另外才可全面最大限度造成了化学反应官能抗体带来的风险。而complex体细胞会不发挥作用免疫化学反应解决办法，但是才可数量级依靠和能力飞行测试。全面官能BMMNCs研究者都采用complex体细胞会运载方式，但是在细胞会分立、孵育、载体和运载细胞会数各个方面均发挥作用很大差异。另外，目当年尚无针对“第一代”BMMNCs其会能力的理论上检验方法有 。

为了理论上比较体细胞会病患获益，在数量级依靠条例、操作步骤常规、能力检验和释放常规等各个方面不该一致。基于欧洲针灸试制经验，CCTRN在美国积极开展了符合上述常规的BMMNCs试制，但研究者结果并不如人意。

TIME研究者、Late-TIME研究者和FOCUS-CCTRN研究者均说明分立的BMMNCs病患急官能、亚急官能或慢官能结核头骨骼肌病均未优化头骨骼肌功用。但是，这些研究者中的细胞会处理每一次可能于REPAIR-AMI研究者，人们不禁要问后期试制中的细胞会病患减少感染率、头骨骼肌损坏以及急官能心梗后心绞痛心衰再次发生率是不是由于BMMNCs不同旁表皮作用。这一解决办法某种程度可以从BAMIIII期试制想得到作答。

如果BAMIIII期试制结果无腹泻，我们某种程度可以显然常规病患上为首细胞会病患提升急官能心梗后生存率。但是，回过头来看，第一代BMMNCs病患研究者混淆了我们对体细胞会高效率病患实用价值的理解，但这些现代试制的方法有特异官能为紧接著改排构建了框架，另外，某类高效率演进和有机体标记物的断定都意味著使细胞会病患获益边际。

制备体细胞会病患:

制备的组细胞会或体细胞会使其会针灸超越了BMMNC概，细胞会制备通过细胞会表面标记分选出特异官能细胞会假定。制备细胞会主要用途其会病患有助于消除有机体特异官能，为检测细胞会功用提供者了再一。另外，制备体细胞会意味著因清楚了“持久官能”细胞会亚群而提升翻修能力。目当年制备细胞会主要有两种：人间充质体细胞会（hMSC）和CD34+内皮细胞组细胞会（EPCs），主要主要用途病患慢官能肝脏病。

“这一代”体细胞会病患

“这一代”体细胞会病患指的是运载细胞会来自靶器官（本文中的即为肝脏）或假定定向同化，从而做到最改排病患缺陷的组织。接下来，让我们一起学习结核肝脏病制备细胞会和“这一代”体细胞会其会病患研究者

研究者

人数

细胞会可能

细胞会采集

细胞会运载

随访工具

针灸（更加排一步）

细胞会排程

简而言之

细胞会为数

制备细胞会研究者

ACT34-

CMI

(2011)

168

循环CD34+

EPCs

5天淋巴细胞会小山冲动系数病患

NOGA®肝脏导航高效率

1.0×105-5.0×105/kg

IVRS

心绞痛再次发生高频率加剧

POSEIDON

(2012)

31

头造血可能hMSCs

培育4-5周

Biocardia™球状施打导管

2.0×107-2.0 × 108

肝脏CT

中的官能（射血积分）

“这一代”体细胞会研究者

SCIPIO

(2011)

16

SCFR+ 肝脏体细胞会

随机对照大桥术后4个月底

随机对照内药剂4次持续3分钟

5.0×105-1.0 × 106

超声

无腹泻

CADUCEUS

(2012)

31

Cardiospheres（管状共通点体细胞会）

的组织统计分析36天内

随机对照内药剂3次持续15分钟

1.3 × 107 -2.5 × 107

肝脏MRI

无变化

C-CURE

(2013)

45

心源官能 hMSCs

培育4-6周，借助头造血源hMSCs

NOGA®借助射

6.0 × 108 -1.2 × 109

超声

无腹泻（CHART-1和CHART-2 ）

断定翻修圣夫:

体细胞会或组细胞会在其会能力各个方面有极佳的可塑官能和克隆官能，为了更加好地翻修受损肝脏，体细胞会有机体制剂才可与复制微环境竞争，甚至逆转病变环境。理论上优化头骨骼肌微环境可以提升细胞会病患 。另外，立即和处理特异官能器官对于体细胞会治果而言与前提理解复制有机体制剂某种以往不可或缺。

肝脏其会病患的事与愿违将在于演进针对特定病患者的高特异官能病患，而“这一代”体细胞会高效率正是东端事与愿违的至关不可或缺的一步。未来细胞会病患改排才可理解细胞会药物间相互作用，细胞会滞留以及如何在的组织水平微调微环境。我们的研究者已转向“这一代”体细胞会高效率，为了保证针灸最佳，建立有机体鉴定和基石基本方法论来检测新有机体制剂的其会能力未来就会。

非细胞会其会:

由于细胞会药物和肝脏翻修好处间没完全一致的关系，旁表皮或内表皮程序意味著是细胞会其会的主要简而言之。根据这一分析方法有，可以显然复制体细胞会是装有细胞会系数和酪氨酸的罐，并且释放这些系数调节头骨骼肌微环境形成其会化学反应。目当年，基石研究者已说明酪氨酸促排细胞会其会。但是，心血管翻修生理每一次远不止一个或两个酪氨酸，而是通过多条简而言之协同作用做到的。

酪氨酸病患

1998年，有研究者报道这样一来药剂编码血管内皮细胞酪氨酸（ VEGF）的DNA位点优化肝脏血流，并加剧心绞痛腹泻。年末，研究者说明FGF促排血管其会。但是，许多试制说明血管新生病患有限。尽管这些试制中的有多数针对病状复杂和终末期心血管疟疾，意味著掩盖了病患潜在获益，但徒劳，对于酪氨酸还有待排一步研究者来揭示。

趋化病患

其它非细胞会病患催生在从内生池开会体细胞会或祖细胞会接到头骨骼肌翻修。研究者说明GCSF或淋巴细胞会-巨噬细胞会小山冲动系数（ GM-CSF）抑制头造血源官能体细胞会转移到外周循环，但是这些细胞会系数并没完全一致优化结核头骨骼肌病功用的证据。

另外一条招募分散体细胞会的简而言之就是针对CXCR4–SDF-1轴。基石研究者说明外源官能SDF-1可以转移头造血内CXCR4+细胞会，有不利于病患鸟类基本方法论慢官能结核头骨骼肌病。针灸研究者说明，心内膜药剂编码SDF-1的DNA位点优化结核心衰病患者6分钟来回西南方和贫困数量级。也有研究者说明急官能心梗采用CXCR4抑制剂病患阻碍SDF-1接收机通路优化缺血再灌鸟类基本方法论趋于稳定。因此，把持等待时间点至关不可或缺。找到最大限度肝脏损坏后炎症、肝脏保障和其会的分子结构意味著成为取而代之病患靶点。

细胞质病患:

体细胞会和非细胞会有机体制剂运载载体是细胞会其会病患的不可或缺组成部分。为了确保细胞会在头骨骼肌的组织最大以往保留，取而代之方法有应运而生，即视作细胞质生物科学特官能，使细胞会和系数极为熟悉目标的组织。研究者医护人员已在细胞会和的组织水平研究者体细胞会泥浆在细胞会外细胞质借助肝脏同化，并且为整合到宿主头骨骼肌提供者育苗的能力。

有研究者报道细胞质中的同时潜入体细胞会和酪氨酸可以促排体细胞会同化为实用官能头骨骼肌细胞会。另外，金纳米轻质或附加电流等可以强化实用官能头骨骼肌细胞会空间组成。这些新高效率在鸟类水平耐用性理论上官能想得到检验，但是，这些高效率以及潜在病患实用价值，才可在大鸟类或人类研究者中的排一步研究者。

这样一来诱导肝脏发育:

研究者报道，卵子体细胞会（ESCs）拥有原始体细胞会表型，可以作为肝脏发育基本方法论。通过头骨共通点生成蛋白2（BMP-2）和之前特异官能卵子抗原（SSEA）并不需要的细胞会型式，某种程度可以做到从基石到针灸病患。另外，滑稽ESC表型某种程度可以病患遗传疟疾。

另一种取而代之头骨骼肌其会解决方案为将肝脏成纤维细胞会转变为实用官能头骨骼肌细胞会。基石研究者说明通过逆转录病毒抑制的基因运载可以将梗死瘢痕中的的成纤维细胞会同化为实用官能头骨骼肌细胞会。尽管逆转录病毒受限制了该解决方案这样一来排入针灸，但方法有意味著为结核头骨骼肌病纤维头骨骼肌其会绘制了蓝图。

随着心血管其会针灸多学科演进和革新，特异官能针对头骨骼肌损坏保障和心衰器官翻修的高效率规模就会排一步壮大。

摘录：

其会针灸新纪元即将准备好，只不过十年的演进为其会针灸的继续当年排打好了基石。现代“第一代”体细胞会病患说明在急官能损坏和器官中风情况下均可以将细胞会理论上运载至头骨骼肌。另外，基石和针灸研究者已经改又排了对肝脏固有其会能力以及体细胞会影响其会程序的认识。但是，细胞会采集等待时间、数量级依靠等认识的困乏形成了细胞会事与愿违复制的障碍。

“这一代”体细胞会病患做到了细胞会制备、细胞会可能以及细胞会化学反应的改排，并且在II期针灸试制中的展现获益证据。随着肝脏其会基石以及头骨骼肌损坏和翻修每一次中的微环境变动等认识的提升，细胞会病患病患疟疾型式意味著更加加局限化。

一些研究者说明细胞会量和针灸预后间发挥作用负涉及，因此完全一致体细胞会病患药物和特征非常不可或缺。假定定向同化是“这一代”细胞会病患的不可或缺各个方面，意味著做到耐用性边际。I期和II期针灸试制也声称了这一点。

随着细胞会病患科技领域的演进，取而代之其会形式开始崭露头角。现代化病患方法有集细胞会、基因、分子结构和有机体改建工程高效率于融为一体，以解决其会科技领域的有机体复杂官能。

有机体制剂和体细胞会病患并不一定主要用途加快重建和外科翻修每一次，病患类风湿官能疟疾或加剧官能疾病关节疟疾病患者痛楚，为细胞会病患应主要用途肝脏病学开创了自始。尽管肝脏其会的未来才可排一步研究者和新断定作为担保，但只不过的研究者经验为医治卫生保健想法打好了基石。

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